Проучването дефинира нелишната роля на интерлевкин-22, извлечен от Т клетки в антибактериалната защита на криптите на дебелото черво

Чревните епителни клетки облицоват вътрешната стена на червата, създавайки бариера за опасни бактерии като ентеропатогенна E. coli които се стремят да прикрепят и премахнат тази бариера, причинявайки диария. Такива патогени представляват значителни рискове за човешкото здраве и причиняват детска смърт в развиващите се страни.

В проучване, публикувано в списание Immunity, Carlene L. Zindl, Ph.D., и Casey T. Weaver, MD, от Университета на Алабама в Катедрата по патология в Бирмингам показват как два вида имунни клетки -; единият е част от вродената имунна система, а другият част от адаптивната имунна система -; играят различни и незаменими роли за защита на тази бариера.

В това проучване ние дефинираме неизлишна роля на Т-клетките, произвеждащи интерлевкин-22, в антибактериалната защита на криптите на дебелото черво. Нашите констатации се отнасят до централен, нерешен проблем по отношение на координацията на вродения и адаптивен имунитет и специализацията на вродените лимфоидни клетки или ILC и CD4 Т клетките. След откриването на ILC подгрупи и оценката на тяхната функционална паралелност с подгрупи от Т клетки, не беше ясно какви функции са уникални за всяка популация на имунни клетки.”


Кейси Т. Уивър, доктор по медицина, катедра по патология, Университет на Алабама в Бирмингам

Изследването използва мишки с бактериална инфекция на дебелото черво от Citrobacter rodentium, която моделира заболяване при хора, причинено от ентеропатогенна и ентерохеморагична E. coli. Дебелите черва на мишки и хора имат повърхностни чревни епителни клетки или повърхностни IEC, които са обърнати към лумена на дебелото черво и очертават устията на криптите на дебелото черво. Криптите на дебелото черво са многобройните малки вдлъбнатини в дебелото черво, които са оформени като епруветки с дебели стени; в долната част на всяка крипта има стволови клетки, които пораждат всички нови подгрупи на IEC.

Всяка крипта има само около 75 до 110 клетки дълбока и 23 клетки в обиколка, а човешкото дебело черво има около 9 950 000 крипти. Криптите IEC подреждат всяка крипта.

Интерлевкин-22 или IL-22 е цитокинов сигнален протеин, произведен от клетките за иницииране на имунен отговор. Изследователите от UAB са разработили мишки, които имат репортерски ген в IL-22, така че да могат да кажат кои клетки произвеждат IL-22. Те също така са били в състояние да насочат дефицит на IL-22 към различни популации на имунни клетки, за да научат ефекта от тази загуба на производство на IL-22 в подгрупа от клетки върху прогреса на инфекциите с C. rodentium.

Изследователите откриха, че ILC3 подгрупата от вродени имунни клетки са доминиращите IL-22-позитивни клетки в стационарно състояние, преди всяка инфекция. По време на ранна инфекция с C. rodentium, дни 3 до 6, ILC3s произвеждат най-голямо количество IL-22. По време на късната инфекция, дни от 7 до 14, Т клетките са се увеличили 50 пъти на брой и са доминиращи производители на IL-22. Освен това, двата типа клетки имат различни микроанатомични ниши -; ILC3 са ограничени до малки, изолирани лимфоидни фоликули, на известно разстояние от криптите, и те не се увеличават по време на инфекцията. Бързо растящите Т клетки заобикаляха криптите, в по-близка близост до IEC в сравнение с ILC3.

Чрез прекратяване на производството на IL-22 и в двата или в един от типа имунни клетки, изследователите биха могли да различат техните специфични роли -; както чрез визуализиране на инфекция в живи мишки, използвайки биолуминесцентен щам на C. rodentium, така и чрез разглеждане на това кои IECs са активирани от IL-22.

При мишки с непокътната имунна система се наблюдава известен растеж на C. rodentium в дебелото черво на ден 3 до 7; но мишките оцеляха след инфекцията. При мишки без производство на IL-22 както от ILC3s, така и от Т клетките, тежка инфекция с C. rodentium се наблюдава на ден 3 до 7 и всички мишки след това са се поддали на инфекцията.

Мишки, които нямат производство на IL-22 от ILC3s, но все още поддържат производството на IL-22 в Т клетките, започват да се поддават на инфекция толкова бързо, колкото мишките с нокаут на IL-22; но 40 процента оцеляват, вероятно спасени чрез по-късно производство на IL-22 от Т клетките. Мишките със загуба на производство на IL-22 само в Т клетките започнаха да се поддават на инфекция по-късно от другите два миши щама и показаха 60 процента преживяемост.

„Тези данни установяват, че IL-22, произведен от вродени клетки, действа за ограничаване на колонизацията на C. rodentium по време на ранната фаза на инфекция“, каза Уивър, катедра за медицински постижения в патология на Wyatt и Susan Haskell, „но не е в състояние да компенсира T клетъчно извлечен IL-22 в бактериално ограничаване и защита на гостоприемника по-късно.”

Микроскопското изследване на срезове на дебелото черво показа, че мишките с непокътната имунна система са имали бактериално прикрепване към повърхностните IEC на ден 4 до 9, но нямат бактериален растеж вътре в криптите. При мишки без производство на IL-22 от всички имунни клетки или само от Т клетки, тежка инфекция се наблюдава в лумена на криптата и C. rodentium се прикрепя към IEC на криптата до 9-ия ден.

Когато IL-22, произведен от имунните клетки, се свърже с IECs, той активира STAT3 сигналния път в целевите клетки, което от своя страна активира или потиска специфични гени в целевите клетки.

Микроскопското изследване на участъци от дебелото черво, оцветени за STAT3 активиране, показа, че въпреки тяхната критична роля в ограничаването на бактериалната колонизация в ранния ход на ентеропатогенна бактериална инфекция, ILC3s индуцира само слабо STAT3 сигнализиране и това сигнализиране е ограничено до повърхностните IEC. За разлика от тях, Т клетките допринасят за защитата на бариерата на дебелото черво, като доставят IL-22 както на криптните IEC, така и на повърхностните IEC с напредването на инфекцията, предизвиквайки стабилна, продължителна STAT3 сигнализация в двете IEC популации. „Нашите данни определят, че е необходим „специализиран“ Т-клетъчен имунитет за защита на криптите на дебелото черво по време на инфекция с C. rodentium“, каза Зиндъл. “Това може да отразява способността на Т клетките, за разлика от ILC3, да мигрират към епитела на криптата и да влизат в директен контакт с IEC чрез взаимодействия пептид-MHC и/или повърхностна адхезионна молекула.”

Zindl е UAB Scientist I и водещ изследовател в изследването.

Получените промени в генната експресия в IEC включват повишена експресия на информационни РНК за антимикробни пептиди, набиращи неутрофили хемокини и ензими, които променят защитните муцини, произведени от бокаловидни клетки и ентероцити на дебелото черво. Всичко това помага в борбата с бактериална инфекция. Обратно, интерферон гама-индуцирани провъзпалителни гени бяха потиснати. „Тези данни разкриват двойна роля на IL-22, извлечен от Т-клетките“, каза Зиндъл, „както за насърчаване на антибактериалната защита на криптите, така и за ограничаване на увреждането на тъканите, причинено от неконтролирано IEC и активиране на имунните клетки“.

“Нашите открития демонстрират пространствено-времеви разлики в производството и действието на IL-22 от ILCs и Т клетките по време на инфекция”, каза Уивър, “и те разкриват незаменима роля на Т-клетките, произвеждащи IL-22, в защитата на чревните крипти. “

Източник:

Университет на Алабама в Бирмингам

Референтен журнал:

Zindl, CL, et al. (2022) Нелишна роля за интерлевкин 22, извлечен от Т клетки, в антибактериалната защита на криптите на дебелото черво. Имунитет. doi.org/10.1016/j.immuni.2022.02.003.

.

Add Comment