Протеинът, свързан с интелектуалните увреждания, има сложна роля

Синдромът на крехкия X, водещата наследствена причина за интелектуална недостатъчност, се дължи на генетична мутация, която до голяма степен елиминира крехкия X протеин, критичен елемент от нормалното развитие и функциониране на мозъка.

Крехкият X протеин модулира невронните функции, включително невроните в така наречената GABAergic система, която регулира активността на невронните вериги. Отсъствието на протеина изхвърля тази система и досега експерименталните терапии, предназначени да нулират системата чрез компенсиране на функциите на липсващия протеин, не са били ефективни в клиничните изпитвания.

Сега изследователи от Медицинския факултет на Вашингтонския университет в Сейнт Луис са идентифицирали неизвестна досега роля на крехкия X протеин в GABAergic системата. Те са показали, че протеинът регулира отварянето и затварянето на GABA-A рецептора в невроните от центъра на паметта на мозъка, като по този начин влияе върху начина, по който тези неврони обработват информация, централна част от ученето и паметта.

Констатациите, публикувани на 17 май в Cell Reports, показват, че ролята на крехкия X протеин е по-сложна, отколкото се смяташе преди, и че намирането на ефективни терапии може да зависи от по-нюансирано разбиране на безбройните начини, по които загубата на този протеин засяга мозъка.

„Хората смятат, че тъй като крехкият X е свързан със загубата на един протеин, това е просто заболяване, което можем бързо да разберем и поправим“, каза старшият автор Виталий А. Клячко, д-р, професор по клетъчна биология и физиология. „Но реалността е, че колкото повече учим, толкова повече разбираме, че изобщо не е просто. Мисля, че част от причината, поради която клиничните изпитвания се провалят, може да е защото не разбираме много добре какво се случва. Възможно е да трябва да поправим повече от един механизъм едновременно, за да могат пациентите да видят някакво значимо подобрение.”

Хората със синдром на крехката Х имат интелектуални или обучителни затруднения, социални и поведенчески проблеми и характерни физически характеристики като големи уши и дълги лица. Те също така често са известни с приятелските си нрави. Състоянието засяга около 1 на 7 000 мъже и 1 на 11 000 жени, като мъжете обикновено са по-тежко засегнати. Крехкият X ген се намира на Х хромозомата, така че жените наследяват едно добро и едно лошо копие на гена, но мъжете имат само лошото копие. Няма лечения, които да се справят с основната причина.

GABAergic системата се основава на предаването на гама аминомаслена киселина (GABA) от един неврон на друг. Когато пристигне, GABA се свързва с рецепторна молекула и задейства каскада от събития в приемащия неврон, което води до потискане на активността на този неврон. Една свръхактивна GABAergic система приспива; слабото е свързано с депресия, тревожност и епилептични припадъци.

За да разберат по-добре ролята на крехкия X протеин в GABAergic системата, Клячко и първият автор Pan-Yue Deng, MD, PhD, доцент по клетъчна биология и физиология, изследват неврони от мозъците на мишки със и без крехкия X протеин . По-конкретно, те записват активността на ключови неврони за обработка на информация, контролирани от GABAergic система в хипокампуса, център за обучение и памет на мозъка. Такива неврони усещат присъствието на GABA главно чрез използване на така наречения GABA-A рецептор.

Рецепторът е канал, който може да се отвори, за да позволи на отрицателно заредените хлоридни йони да текат в клетката, за да модулира нейната активност. Изследователите открили, че крехкият X протеин влияе върху това колко време GABA-A рецепторът прекарва отворен и колко хлорид позволява в клетката, като по този начин задава основния електрически заряд вътре в неврона. Този базов заряд от своя страна влияе върху способността на неврона да прави разлика между множество сигнали, които пристигат почти по едно и също време, критичен механизъм за разделяне на модели, от съществено значение за ученето и формирането на паметта.

„Крехкият X протеин взаимодейства директно с рецептори, които играят основна роля в начина, по който невроните обработват информация“, каза Клячко. „Това е допълнителна функция за крехкия X протеин и може да е важна. Тези невронни рецептори са навсякъде и контролират много критични мозъчни функции.

Но Клячко предупреждава да не се предполага, че тези открития могат лесно да бъдат преведени в терапии за хора, живеещи със синдром на крехката Х. GABAergic системата е сложна и малките промени могат да имат неочаквани и мащабни ефекти върху мозъчната функция, каза той.

„Мисля, че има много силно желание – разбираемо – всяко откритие незабавно да се преведе в клинично изпитване“, каза Клячко. „Но ако не разберем всички функции на този протеин и се опитаме да следваме един специфичен механизъм, това може да дестабилизира другите и крайният резултат е, че хората не се подобряват. Може да е възможен напълно различен подход към лечението на това заболяване, но мисля, че първо трябва да разберем много повече за това как работи. Това е само първата стъпка в нова посока.”


Deng PY, Kumar A, Cavalli V, Klyachko VA. FMRP регулира активността на GABAA рецепторния канал, за да контролира интеграцията на сигнала в клетките на хипокампалните гранули. Доклади за клетки. 17 май 2022 г. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110820

Тази работа беше подкрепена от Националния институт по здравеопазване (NIH), грант номера R35NS111596, R01NS111719 и R35NS122260.

1700-те факултетни лекари на Медицинския факултет на Вашингтонския университет също са медицинският персонал на детските болници Barnes-Jewish и St. Louis. Училището по медицина е лидер в медицинските изследвания, обучението и грижите за пациентите и в момента е № 4 по финансиране на изследвания от Националните институти по здравеопазване (NIH). Чрез връзките си с детските болници Barnes-Jewish и St. Louis, Училището по медицина е свързано с BJC HealthCare.

Add Comment