Открита е пълна генетична архитектура на генни мутации на Ras рак в човешки тумори

Newswise — Изследователи от онкологичния център Johns Hopkins Kimmel, три други онкологични центъра и Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health съставиха изчерпателен атлас на генетичната архитектура за мутантни RAS гени при човешки рак. Тяхното четиригодишно проучване на семейството на RAS – включително КРАС, НРБ и HRAS гени, които са мутирани в приблизително една трета от всички човешки ракови заболявания – установиха, че честотата на мутантните RAS гени се различава при различните типове тумори, възраст, пол и расови групи и ко-мутационни модели между RAS гени и други гени потенциално могат да доведат до различни клинични резултати или идентифициране на нови области за терапевтична интервенция.

Творбата, публикувана на 8 септ Изследване на рака, фокусиран върху анализи на целеви данни от последователности от следващо поколение на повече от 600 000 мутации от повече от 66 000 тумора в 51 вида рак от регистъра на проекта GENIE (Американската асоциация за изследване на рака) на AACR (Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange), който обединява следващите- данни за последователност на генериране от множество академични институции. Изследователи от Института за рак на Дана-Фарбър в Бостън, Медицинския център на университета Вандербилт и Центъра за ракови заболявания Вандербилт-Инграм в Нешвил и Центъра за ракови заболявания Memorial Sloan Kettering в Ню Йорк също допринесоха за тази работа. Резултатите от проучването са публично достъпни онлайн на ras-hallmarks.jhmi.edu/ и чрез регистъра на AACR Project GENIE.

Тази работа генерира изчерпателен атлас както на съпътстващи, така и на взаимно изключващи се мутации сред RAS и други гени с безпрецедентна резолюция. Резултатите имат непосредствени последици за това как клиницистите могат да избират пациенти за комбинирани таргетни терапии, като лекарства инхибитори на KRAS, и да разберат защо някои пациенти може да не реагират на определени терапии, казва старши автор на изследването Валсамо Анагносту, MD, Ph.D. , директор на лабораторията по молекулярна онкология и торакалното онкологично биохранилище в Центъра за ракови заболявания на Джон Хопкинс Кимел и доцент по онкология в Медицинския факултет на университета Джон Хопкинс.

Когато лекуват пациенти, които имат RAS-мутантни тумори, клиницистите трябва да вземат предвид клиничните резултати и агресивността на тумора, както и ко-мутации и характеристики на пациента като пол, расов произход и възраст, казва Анагносту. „Контекстът има значение“, казва тя. “Нашето проучване показва, че трябва да обмислите кой е гостоприемникът и какъв е генетичният състав на тумора, тъй като RAS-мутантните тумори с различни ко-мутации имат напълно различни профили и клинично поведение.”

По време на проучването изследователите изследват няколко характеристики на RAS гените. Те първо разгледаха разпределението и хетерогенността или вариациите на мутантен RAS в различни видове рак и съпътстващи мутации. Ръководен от Робърт Шарпф, Ph.D., доцент по онкология в Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, екипът разработи нови аналитични рамки за оценка на разпространението и ко-мутационните модели на RAS гени в регистъра на AACR Project GENIE. Те са изследвали специфичното за типа рак разпространение на КРАС, НРБ и HRAS мутантни алели (алтернативни форми на ген) при кодони (единици на генетичен код) 12, 13 и 61 в общата популация и стратифицира резултатите си по възраст, раса и пол на пациента.

Разпространението на мутациите на RAS варира при различните видове рак — 74% при рак на панкреаса, 43,5% при колоректален рак, 29,7% при недребноклетъчен рак на белия дроб, 25,3% при меланом, 20,9% при рак с неизвестен първичен произход, 5,9% при предрак заболявания на кръвта и костния мозък (миелодиспластичен/миелопролиферативен синдром) и 1,5% при тумори на централната нервна система. Мутациите са по-рядко срещани при рак на простатата, рак на гърдата и бъбреците и мезотелиом, като нивата на мутации засягат около 1% от индивидите.

КРАС мутациите се появяват с по-висока честота при стомашно-чревни тумори, рак на белия дроб и гинекологични злокачествени заболявания, докато НРБ е по-често мутиран в меланом, рак на щитовидната жлеза и хематологични злокачествени заболявания. HRAS като цяло е по-рядко мутирал. Гмуркайки се по-дълбоко, изследователите установиха, че недребноклетъчният рак на белия дроб се крие предимно КРАС G12C мутации, докато тези мутации се съдържат в около 10% от колоректалните ракови заболявания и 1% от раковите заболявания на панкреаса.

Открити са мутации с различна честота в зависимост от възрастта, пола и пола на пациента. Например мутациите на RAS са по-малко разпространени сред по-младите пациенти с меланом (11,8% по-малко), рак с неизвестен първичен произход (12,5% по-малко), недребноклетъчен рак на белия дроб (11% по-малко) и рак на панкреаса (14,6% по-малко), но по-разпространен при по-млади пациенти с рак на яйчниците (15,8% по-висок) и В-лимфобластна левкемия/лимфом (8,2% по-висок) в сравнение с общата популация. Базирани на пола разлики също се наблюдават сред мутациите на RAS, като колоректалните ракови заболявания (3,6% по-високи) и недребноклетъчните тумори на белия дроб (2,6% по-високи) при жените по-често носят RAS мутации в сравнение с мъжете. Обратно, меланомните тумори при жените имат по-малко RAS мутации (3,3% по-ниски), отколкото при мъжете.

Сред мутациите се наблюдават и расови различия. Например чернокожите индивиди с колоректален рак имат по-висок брой КРАС мутации на кодон 12 (6,5% по-високи) като G12V и КРАС мутации на кодон 13 (4,4% по-високи) като G13D, отколкото хората в други расови групи. Кодоните са последователност от ДНК, която съответства на специфична аминокиселина по време на протеиновия синтез. При недребноклетъчен рак на белия дроб RAS мутациите се срещат по-рядко сред азиатски пациенти (18,6% по-ниски). RAS мутациите също са по-рядко срещани сред чернокожите индивиди с рак на матката (9,6% по-ниски).

За да се оценят съпътстващи мутации, екипът моделира зависимости между RAS гени и други гени в различните видове рак. Мутациите на RAS гореща точка се появяват едновременно с мутации в гените банкомат, KEAP1, МАКС, NKX2-1, RBM10, STK11 и USF1 при недребноклетъчен рак на белия дроб, например. Екипът също така откри някои случаи, при които RAS мутациите е по-малко вероятно да се появят едновременно с други генни мутации, като например с BRAF или RNF43 гени при колоректален рак.

„Ние потвърдихме и потвърдихме съпътстваща мутация, за която знаехме от предишни проучвания, като напр КРАС и STK11 при недребноклетъчен рак на белия дроб“, казва Шарпф. „Ние обаче открихме и нови ко-мутации, като напр КРАС и NTRK3което е много важно, защото те могат да представляват потенциални терапевтични цели и могат да ни доведат до комбинирани лечения.

Екипът също така изследва геномните пейзажи на RAS-мутантните тумори, разглеждайки всички КРАС, НРБ и HRAS мутантни алели и като се има предвид съвместната поява с не-RAS мутации. Изследователите откриха някои различни модели в зависимост от вида на рака и възрастта, пола и расата на пациента.

Освен това те разгледаха как ко-мутациите на RAS са свързани с белези на рак и профили на експресия на раковите клетки и туморната микросреда (клетките в и около туморите), оценявайки данни за последователности от 9 258 тумора от Атласа на генома на рака, Национален рак на рака Геномна база данни на Института за над 20 000 първични ракови заболявания, обхващащи 33 вида рак. Тези анализи показват различни програми за генна експресия в RAS-мутантни тумори с различни ко-мутации.

И накрая, екипът оцени връзката между отделните геномни следи на RAS мутантни тумори и клиничните резултати. Те оцениха 10 217 тумора от Атласа на генома на рака и оцениха разликите в общата преживяемост на индивиди с тумори, съдържащи ко-мутации на RAS, с някои забележителни открития. Пациенти с рак на белите дробове КРАС G12C мутации и KEAP1, NTRK3, PIK3CA или TP53 ко-мутациите, например, имат значително по-кратка обща преживяемост в сравнение с тези без КРАС ко-мутации. Забележими разлики в резултатите с имунотерапията също са открити при тумори с различни КРАС мутации. Например пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб КРАС G12C/PIK3CA ко-мутациите имат по-кратка обща преживяемост, но пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб КРАС G12C и TP53 ко-мутации постигнаха по-дълга обща преживяемост.

Екипът планира да разшири това изследване в платформа, която може да се използва за генериране на план за съвместни мутации във всички гени на драйвери при човешки рак, казва Анагносту.

Учените, допринесли за работата, включват Арчана Балан, Джейкъб Фиксел, Кристофър Чери, Ченгуанг Уанг, Джеймс Уайт, Александър Барас, Джордан Аная, Блеър Ландън, Марта Майчерска-Агравал и Паола Ганем от Джон Хопкинс. Допълнителни автори са от AACR Project Genie, Amgen, Dana-Farber Cancer Institute, Vanderbilt University Medical Center, Vanderbilt-Ingram Cancer Center и Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Работата беше подкрепена от Amgen, субсидии на Националния институт по здравеопазване CA121113, CA062924 и CA006973, фондация V и фондация LUNGevity.

Anagnostou получава финансиране за научни изследвания на Johns Hopkins от AstraZeneca и Delfi Diagnostics и Bristol Myers Squibb през последните пет години. Шарпф е основател на Delfi Diagnostics, притежава акции на Delfi Diagnostics и е консултант на компанията. Тези взаимоотношения се управляват от Университета Джон Хопкинс в съответствие с неговите политики за конфликт на интереси. Johns Hopkins притежава капитал в Delfi Diagnostics.

.

Add Comment